百科学网动态网络分析揭示肺癌恶化的关键microRN

肺癌是全球范围内与癌症相关的人类死亡的主要原因。肺腺癌是最常见的亚型之一，与其它肺癌亚型相比，其基因组变异更为明显。癌症研究中的一个里程碑式发现是非编码RNA的作用，非编码RNA被确定为致癌驱动因子和肿瘤抑制因子。在癌症发展中，非编码RNA在细胞内环境中形成不可分割的RNA水平调节网络的统一体，不同类型RNA之间的动态相互作用和竞争起着至关重要的作用。

我们开发了一种定量的方法，用于在转录后水平上重建肺腺癌演化阶段RNA的相互调控网络。揭示了具有双二分结构的两种特征截然不同的网络，并且发现了在每个阶段都会影响甚至决定患者生存的关键RNA分子。工作建立了更全面的基因数据分析框架，不仅提供了更深入地探索癌症进化机制的复杂网络工具，而且还为研究肺癌生物标志物和潜在药物靶点提供帮助。

近日，相关工作已发表在PLoS Computational Biology, 16(5): e1007793. (2020)。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007793

Abstract：

Non-coding RNAs are fundamental to the competing endogenous RNA (CeRNA) hypothesis in oncology. Previous work focused on static CeRNA networks. We construct and analyze CeRNA networks for four sequential stages of lung adenocarcinoma (LUAD) based on multi-omics data of long non-coding RNAs (lncRNAs), microRNAs and mRNAs. We find that the networks possess a two-level bipartite structure: common competing endogenous network (CCEN) composed of an invariant set of microRNAs over all the stages and stagedependent, unique competing endogenous networks (UCENs). A systematic enrichment analysis of the pathways of the mRNAs in CCEN reveals that they are strongly associated with cancer development. We also find that the microRNA-linked mRNAs from UCENs have a higher enrichment efficiency. A key finding is six microRNAs from CCEN that impact patient survival at all stages, and four microRNAs that affect the survival from a specific stage. The ten microRNAs can then serve as potential biomarkers and prognostic tools for LUAD.

内容：

非编码RNA（Non-coding   RNA, ncRNA）从器官发育到癌症恶化的大量生物过程中都发挥不可或缺的作用。这些RNA   构成了肿瘤学内源性竞争RNA （Competing   endogenous RNA, CeRNA）假说的基本组成部分。该假说为探索不同类型癌症的机制和演化提供了复杂网络的研究视角。这个领域之前的工作主要集中在静态CeRNA   网络。癌症的发展过程中，潜在的CeRNA   网络很难保持不变，因此我们研究了CeRNA   网络的动态变化。

将肺腺癌（Lung   adenocarcinoma, LUAD）作为一个研究原型案例，对LUAD   四个顺序演化期型，基于长链非编码RNA   （Long   non-coding RNAs, lncRNAs）、微RNA （microRNA, miRNA）、信使RNA （messenger   RNA, mRNA）多组学数据，通过RNA   的差异化表达分析、基于碱基互补配对原理匹配microRNA   靶目标、援引CeRNA   假说选取RNA   之间表达量的负相关方法，来构建四个期型的CeRNA   网络。我们发现网络由microRNAs   及其靶向的mRNAs   （或者lncRNAs）组成，具有双二分图结构（Two-level   bipartite structure）。

比较LUAD 四期网络中microRNA   的组分，CeRNA   网络自然划分为两类子网络：由全部期型中一组不变的microRNA   构成的共有的内源性竞争网络（The   common competing endogenous networks, CCENs），以及不同期型特有的microRNA 构成的独有的内源性竞争网络（The   unique competing endogenous networks, UCENs）。CeRNA 网络中mRNA 进行系统的基因本体 （Gene ontology, GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto   encyclopedia of genes and genomes, KEGG）通路的富集分析，发现构建出的CeRNA 网络与癌 症及其演化相关的通路密切相关，且随着LUAD 期型的恶化与癌症相关程度也更加紧密。另外，UCENs   中microRNA   相连接的mRNAs   相比于从CCENs   或 者UCENs 中直接选取的mRNAs 有更高的富集效率。

 具体来说：

1. 基于癌症样本的基因组学数据，采用新颖的数据处理步骤，构建出与LUAD 顺序演化期型相关联的CeRNA网络。从TCGA数据库下载lncRNA、microRNA和mRNA三者的基因表达数据，使用差异化表达分析、miRNA 靶目标匹配、以及CeRNA假设，构建出了癌症四个顺序期型相对应的由三种RNA构成的四期CeRNA网络。

工作流程图